本剧将延续《家有爹娘》第一部的整体风格，继续讲述王家三世同堂的情感故事。该剧以贴近百姓生活、反映当下社会现状，展示普通人婚姻状况和家庭情感的现实生活为出发点，通过表现价值观念与生活背景迥异的两代人对生活各自不同的态度，显示出极强的现实意义。 王家二媳妇田一的怀孕重新点燃了王起孟（张炬饰）抱孙子的希望，全家人为小生命的到来积极做着准备，然而两代人对怀孕的不同想法也造成了不少误会。随着一个漂亮孙女的诞生，王起孟却郁闷得病倒了……侯淑云（严敏求饰）和王起孟商量，想让前大儿媳刘颖、孙女兰兰、外孙女小桃早日结婚，为他们生个男孩续接香火。 英俊洒脱、才华出众的服装设计师王学兵（张智尧饰）欣赏公司女老板刘颖（朱琳饰）的气质和美丽，穷追刘颖。刘颖犹豫再三，终于鼓起勇气接受这份难得的爱情。当他们就要宣布结婚时，刘颖却发现自己的女儿兰兰一直暗恋王学兵。母女俩爱上同一个男人，令她们陷入感情的痛苦煎熬中，也让王家上下闹翻了天。经过一段时间痛苦的折磨，兰兰和刘颖都把对方的幸福看成是自己最大的幸福，刘颖拒绝了王学兵的爱情，兰兰则决定同男友秦海订婚。在兰兰和秦海的订婚仪式上，王起孟兴奋地催兰兰快要孩子，可是秦海却回答他不想要孩子……

1950年，大业初定，但在新中国的边陲狼烟仍未散去，境外势力蠢蠢欲动，时刻蓄谋颠覆新政权。在这关键时刻，中国人民解放军总参谋部接到一份绝密情报，国民党军统特务机关高官陈荃（舒耀瑄 饰）意欲投诚，而他随身携带的3份绝密文件关系着新中国乃至整个中华民族的命运。为了护送陈荃安全抵京，总参谋部命令陆超（王新军 饰）带领他的7人小分队前往广西边陲接应。与此同时，得知消息的军统也派出暗杀小组追踪陈荃。 在这充满艰险的护送之旅上，陆超和战友不得不与来自台湾的杀手展开连番搏斗。一场攸关祖国命运的暗战慢慢拉开了序幕……

韩国富商公子金正浩（金桢勋 饰）幼年曾在上海生活十年，他的心中藏有一个未曾表白的初恋情结，那个女孩叫欧阳明明（陈紫涵 饰），他借这次担任上海分部经理的机会，要找到明明敞开心扉。当今的明明己是一颗耀眼的未来之星，经纪人王文清（袁文康 饰）对金正浩的突然出现表示出明显敌意，而正浩也察觉了两人的恋人关系。如何在竟争中取胜，正浩求教老师亚苏（吴孟达 饰），亚苏告诉他要用《孙子兵法》中的计谋战胜对手，而王文清则用同样的手段应对正浩。经过一番折腾，正浩发现明明已不是从前那个心中的女神，变的飞扬跋扈，而自己的心却慢慢与自己的服装师孙雨萱（徐若瑄 饰）贴近......

1929年，天津，警察厅厅长儿子廖盛辉被一神秘人牵扯进一个精心布好的迷局，指引他一步步去探寻14年前圣南孤儿院大火所掩藏的秘密，一批来历不明的敦煌文物，一件震惊全市的连环毒杀案，共产党、国民党、日本人、北洋军阀等多方势力都介入这场迷局展开角斗。 廖盛辉的解谜之路困难重重，他面对的是强有力的对手——心思缜密的国民党特工曾家扬、身手不凡的日本忍者郁子。随着谜题逐步解开，日本人和国民党的罪恶目的暴露无遗，可真相却让廖盛辉难以承受：他和曾家扬、郁子都是当年孤儿院的伙伴。最终分属不同阵营的三人携手共同抗敌，却无奈遭到失败。1937年抗战全面爆发，已经成长为坚定的共产主义战士的三人再度重逢，他们携手走上了抗日救亡的新战场。

西南某灾区迎来了救援医疗队和志愿者们，随队而来的还有女演员秦翡。人人都说秦翡来当志愿者不过是为了作秀，然而，秦翡却认真努力，还在危急时刻舍身救人。日夜相处中，医疗队队长行知止看到了秦翡内心的坚韧和善良，两人加深了彼此了解。秦翡也发现多年前自己参加舞蹈比赛时遭遇意外，在危急时刻救了自己的命、也令自己重燃希望的年轻医生正是行知止。他们的缘分在很早之前就已经结下。两人在生活中相互扶持，在事业上各自努力，行知止再次参与重要救援任务，秦翡凭借努力重新获得大众认可。秦翡对行知止说，你以生命救援生命，你答应过我，平安归来，你说的话我都相信，哪怕谎言也动听。